Рецепторната функция е най-важната способност на клетката да реагира адекватно на сигнали от външната и вътрешната среда, което й позволява да се адаптира към променящите се условия на живот.
Сигнали- това са различни вещества или видове енергия, които предават определена информация на клетката. Сигналите могат да бъдат:
Химични – хормони, медиатори, растежни фактори, цитокини и др.; вещества, които имат миризма или различен вкус;
Физически - светлина, звук, температура, налягане, електрически потенциали;
Физико-химични - осмотично налягане, напрежение O 2 или CO 2;
Комплекс.
Клетъчни рецептори- това са генетично обусловени макромолекули, локализирани в различни области на клетката и специализирани във възприемането на биологично значими специфични сигнали от химическо и физическо естество. Рецепторната структура се състои от 3 домена:
1) екстрамембрана - осигурява свързване със сигналното вещество - лиганд;
2) трансмембранен - носи сигнал, способен на трансформация;
3) цитоплазмен - осигурява вътреклетъчни процеси - отговор на сигнал.
Клетъчните рецептори се разделят на 2 групи:
Рецептори на плазмената мембрана;
Вътреклетъчни рецептори - цитоплазмени и ядрени.
Рецептори на плазмената мембранаразположени на повърхността на плазмената мембрана и са способни на силно специфично свързване с лиганди. По химическа природа това са предимно гликопротеини.
Рецепторите изпълняват следните функции:
1) регулират пропускливостта на плазмалемата, променяйки конформацията на протеините и йонните канали;
2) регулират навлизането на определени молекули в клетката;
3) действат като сензори, преобразувайки извънклетъчните сигнали във вътреклетъчни;
4) свързват молекулите на извънклетъчния матрикс с цитоскелета; тези рецептори се наричат интегрини, осигуряват образуването на контакти между клетките и клетъчното и междуклетъчното вещество.
Рецепторите на плазмената мембрана могат да бъдат разделени на 5 семейства:
- рецептори, свързани с канали , взаимодействат с лиганд - невротрансмитер, който временно отваря или затваря механизма на вратата, в резултат на което започва или се блокира транспортирането на йони през канала. Рецепторите, образуващи канали, се състоят от свързани протеинови субединици, които специално позволяват преминаването на йони. Глутаминова киселина, γ-аминомаслена киселина, глицин, циклични мононуклеотиди (cAMP, cGMP) взаимодействат с тези рецептори;
- каталитични рецептори включват извънклетъчната част (самия рецептор, който възприема сигнала) и цитоплазмената част, която работи като протеин киназа. Информацията от сигнализиращата молекула инициира каскада от биохимични промени в клетката, което води до специфичен физиологичен отговор. Такива рецептори се влияят от инсулин, епидермални и тромбоцитни растежни фактори и нервен растежен фактор.
- G протеин свързани рецептори са трансмембранни протеини, свързани с йонен канал или ензим. Това е цял комплекс от молекули, който включва:
1) самият рецептор, взаимодействащ със сигналната молекула (първият пратеник) е интегрален протеин, който пресича плазмалемата 7 пъти, вътреклетъчните бримки на тези рецептори съдържат центрове за свързване на G-протеин (например β-адренергичен рецептор);
2) G-протеин (гуанозин трифосфат-свързващ регулаторен протеин, състоящ се от няколко компонента), който предава сигнал към мембранно свързан ензим (аденилатциклаза) или йонен канал, след което се активира;
3) вторият вътреклетъчен посредник - най-често цикличен АМФ или GMP (cAMP, gAMP) или Ca 2+.
Ефектите на 80% от невротрансмитерите и пептидните хормони се реализират чрез такива рецептори;
- имуноглобулинови рецептори- Това са имуноглобулинови рецептори на повърхността на макрофагите и имунокомпетентните клетки, осигуряващи разпознаването на всичко чуждо и имунния отговор на организма.
- интегрини- клетъчни адхезионни молекули - трансмембранни протеини, които служат като рецептори за екстрацелуларни фибриларни макромолекули - фибронектин и ламинин. Фибронектинът се свързва с клетките и молекулите на извънклетъчния матрикс (колаген, хепарин, фибрин). Фибронектинът действа като адхезивен мост между клетката и междуклетъчното вещество. Вътреклетъчната част на интегрина е свързана чрез други протеини (винкулин, талин, α-актинин) с цитоскелета.
По този начин рецепторите на плазмалемата възприемат различни сигнали, които, ако е необходимо, променят метаболизма в клетката, инициират и регулират контракциите, клетъчната секреция и модулират електрическия потенциал на повърхността на мембраната.
Вътреклетъчни рецептори.Вътреклетъчните рецептори са протеини, които регулират генната активност на клетката. Те се намират:
В цитоплазмата и в мембраната на органелите. Цитоплазмените рецептори са открити за стероидни хормони, например глюко- и минералокортикоиди, андрогени и прогестерон. Митохондриите имат рецептори за тиреоидни хормони;
В ядрото има ядрени рецептори за тиреоидни хормони, рецептори за естроген, витамин D и ретиноева киселина.
Рецепторите за стероидни хормони имат 3 домена (части):
1) хормон-свързващ - за взаимодействие с лиганда;
2) ДНК-свързване;
3) домейн, активиращ транскрипцията.
Сигналните молекули за такива рецептори са хидрофобни и дифундират свободно през плазмалемата, след което се свързват с вътреклетъчните рецепторни протеини. След това конформацията на протеина се променя, настъпва неговото активиране и нараства афинитетът му към ДНК. Такива хормонорецепторни комплекси се свързват със специфични гени в ядрото и чрез регулиране на тяхната експресия осигуряват биосинтезата на редица ензими, които променят функционалното състояние на клетката.
ТЕМА 5
МЕЖДУКЛЕТЪЧНИ ВРЪЗКИ, ВИДОВЕ И СТРУКТУРНИ
ФУНКЦИОНАЛНА КЛАСИФИКАЦИЯ
Междуклетъчните връзки са специални структури, които заедно с плазмалемата осигуряват взаимодействие между клетките. Междуклетъчните контакти се осигуряват от гликокаликса и свързаните с него протеини. Междуклетъчните връзки могат да бъдат разделени на 2 основни типа:
1. Механични връзки - осигуряват механична връзка между клетките една с друга. Те включват прости и сложни съединения: плътни връзки (плътно съединение), десмозоми, интердигитация.
2. Комуникационни връзки – осигуряват химична комуникация между клетките. Те включват междинни кръстовища.
Механични връзки
I. Проста междуклетъчна връзка- приближаване на плазмените мембрани на съседни клетки до разстояние от 15–20 nm. В същото време гликопротеините на съседните клетки са специфични и се „разпознават“, т.е. те са рецептори (кадхерини, интегрини). Предпоставка за връзката е наличието на Ca 2+ йони. Например, Е-кадхерините медиират свързването на епителните клетки по цялата контактна повърхност (Фигура 3).
Фигура 3 - Проста междуклетъчна връзка (диаграма):
Вътреклетъчните рецепторни лиганди са хидрофобни и свободно проникват през клетъчните мембрани. Действието е свързано с регулирането на генната експресия. 2 вида рецептори: Тип I: Рецептори в ядрото; Тип II: Рецептори в цитозола, L-R комплексът се стабилизира от протеини на топлинен шок (HSP). При активиране рецепторът се димеризира.
1) хормонът преминава през липидния двоен слой на клетъчната мембрана; 2) H+R води до промяна в конформацията на R и намаляване на афинитета към шаперонови протеини, които се отделят от комплекса H+R. 3) H+R преминава в ядрото, взаимодейства с регулаторната нуклеотидна последователност в ДНК (hormone response elements (HREs)) – усилвател или заглушител. 4) достъпността на промотора за РНК полимераза се увеличава (при взаимодействие с усилвател) или намалява (при взаимодействие със заглушител). 5) скоростта на транскрипция на структурни гени и съответно скоростта на транслация се увеличава или намалява, а броят на протеините се променя.
4 групи рецептори: стероидни, тироидни, ретиноеви и орфан рецептори, които са разделени на 10 подгрупи.
Стероид:глюкокортикоид (използвайки домейна на P-box те разпознават GRE) и естроген (те имат същия HRE с хормоните на щитовидната жлеза, така че хормоните на щитовидната жлеза могат да поемат с ERE). Естрогенните и тироидните рецептори могат да взаимодействат с ДНК по независим от лиганда начин, т.е. без асоцииран хормон.
1 - аминокиселинни остатъци, участващи в свързването на ДНК; 2 - регион на димеризация. Централният ДНК-свързващ домен съдържа 2 цинкови пръста. Цинковите атоми са свързани с аминокиселинната последователност чрез цистеинови остатъци. Функционални региони 1 и 2 са отговорни съответно за свързването на ДНК и рецепторната димеризация.
Хормони на щитовидната жлеза: имат кратък раздел, наречен A/B, и P-box. Може да свързва HRE без лиганд. Те не образуват стабилизация. комплекси с HSP, но може за кратко да се свърже с тях по време на синтеза.
Обща структура: 1) N-крайна област, модулираща функция, в отсъствието на лиганд е свързана с HSP 2) ДНК-свързващ домен, съдържа мотив "цинков пръст", във всеки „цинков пръст“ цинковият атом е свързан с 4 цистеинови остатъка 3) С-терминал, свързва лиганда.
4 домена, разделени от шарнирна област, частите са означени A-D, започвайки от N-края. Домените С и Е са най-запазени, но разликите в Е домейна медиират свързването на различни лиганди. Домейни A/Bса най-променливи и изоформите се различават главно в домейна А, което осигурява техните различия по отношение на активирането на транскрипцията.
N-терминал A/B– функции: активиране на транскрипция, поддомейн TAD1, осигурява синергизъм и генна селективност на транскрипционната активност. Синергизъм - активирането на няколко HRE има значително по-голям ефект върху транскрипцията, отколкото аритметичната сума на ефектите на отделните HRE. Селективност - че групата транскрипционни фактори, свързани с локуса TAD1, може да активира различен набор от гени от тези, които свързват TAD2 последователността (разположена в Е домейна).
ДНК свързващ C домен (DBD)се състои от два „цинкови пръста“, стабилизирани от α-спирали, както и допълнителни линейни структури (T-box и A-box). Всяко Zn 2+ -свързващо място съдържа две двойки цистеини. В третичната структура спиралите са разположени перпендикулярно една на друга, така че N-терминалната спирала е ориентирана през ДНК и попада в жлеба между нейните завъртания, а С-терминалът лежи отгоре по дължината на ДНК веригата. P-кутията е разположена в N-края на първата спирала; той директно разпознава и обвързва ОПЧ.
Някои членове на тироидния рецептор имат две допълнителни последователности, С-терминални към втората спирала: Т-кутията е необходима за димеризация на рецептора, а А-кутията (или Н-кутията) взаимодейства с A/T-богата последователност 5' към HRE.
Панта Dразделя DBD и лиганд-свързващия домен (LBD), осигурявайки им относителна подвижност. Основната функция на D областта е ядрената локализация на рецептора. Той носи специална последователност за импортиране на протеини в ядрото ( ннеясно ллокализация с ignal, NLS), който се разпознава от транспортните системи на ядрото. Участва в димеризацията и свързването на ДНК, тъй като всъщност съдържа A-box и T-box. Някои остатъци, включени в разпознаването на лиганда и включени в разширените лиганд-свързващи последователности на LBD също попадат в регион D. Някои коактиватори и транскрипционни репресори се свързват тук. Най-важните от тях са HMGB (група B с висока подвижност) протеини, които повишават афинитета на стероидните рецептори към ДНК.
Лиганд свързващ домейн E (LBD)Функции: лигандно свързване; активиране на транскрипция, димеризация на рецептора и свързване с протеини на топлинен шок. Пространствената структура на LBD е тип сандвич, изградена от три взаимно перпендикулярни нива на α-спирали.
F-домейне просто С-терминал. За много ядрени рецептори цялата тази последователност участва в свързването на хормони и формално принадлежи към LBD; тези рецептори всъщност нямат F домен. В тези рецептори, където присъства този домен, много ограничен набор от вторични функции е свързан с него. Въпреки това, за естрогенните рецептори този домен е важен, тъй като участва в свързването на коактиватори.
Съществува специализирана система за предаване на сигнална информация за липофилни лиганди, които проникват през клетъчните мембрани. За тези лиганди, включително стероиди и други полициклични съединения, са открити цитоплазмени, митохондриални и ядрени рецептори. В някои случаи, например, когато глюкокортикоидите се свързват, настъпва промяна в локализацията на рецепторите - те се преместват от цитоплазмата в ядрото. В ядрото рецепторите, активирани от стероида, стимулират генната транскрипция и след това биосинтезата на протеини, които са отговорни за осъществяването на биологичната активност на стероида. Този механизъм на действие на стероидите определя наличието на лаг период (~30 минути - няколко часа) за развитие на фармакологичния ефект и неговата продължителност за часове или дни (живот на протеина).Ядрените рецептори са разположени вътре в клетката и след като се активират, се свързват с регулаторните области на ДНК, модулирайки генната експресия. Ядрените рецептори са предназначени да медиират влиянието на вътреклетъчните ендогенни лиганди върху генната експресия. Някои агонисти, като се свързват с ядрените рецептори, стимулират развитието на ефекта, докато други агонисти повишават способността на ендогенните лиганди да активират рецепторите (глюкокортикоидни рецепторни агонисти за лечение на възпаление: хидрокортизон и дексаметазон; естрогенни рецепторни агонисти за хормонозаместителна терапия при жени след менопауза: естрадиол валерат).
Антагонистите, когато се свързват с ядрени рецептори, не ги активират, но предотвратяват транслокацията на рецепторите в ядрото, тяхното свързване с ДНК и промени в генната експресия. Когато антагонистите се свързват с ядрени рецептори, ендогенните лиганди не се свързват с рецепторите и не могат да променят генната експресия. Много антагонисти се свързват с рецепторното място за ендогенни агонисти и стерично предотвратяват свързването на агониста. В някои случаи антагонистите могат да се свържат с алостеричното място на рецептора, причинявайки изместване на ендогенния агонист от активното място на рецептора
Основни фармакологично значими типове рецептори на човешки клетки
| Видове рецептори | Примери за рецептори | ||
| 1 вид Рецептори, включени в йонните канали | Трансмембранният рецептор се състои от субединици, които образуват йонен канал, чиято пропускливост се регулира от лиганд, който взаимодейства със субединицата на клетъчната повърхност | Промяната в пропускливостта към йони (обикновено натрий или хлор) води до промяна в мембранния потенциал | N-холинергичен рецептор. HMOA рецептор. Каинат рецептор. Quisqualate рецептор. Рецептор за аспартат. GABA-A рецептор. Глицин рецептор |
| Тип II С протеин свързани рецептори | Едноверижен полипептид, който обхваща цитоплазмената мембрана няколко пъти. Гликозилираният N-край е разположен на повърхността на мембраната, а С-краят е в цитоплазмата (съдържа серинов остатък - мишена за фосфорилиране). С-терминалната част е свързана с G протеин, състоящ се от субединици a (те свързват GDP, имат GTPase активност), 0 и y (под формата на двойка взаимодействат с адналит циклаза или фосфолипаза) | 1. Регулиране на активността на аденилил циклаза с участието на стимулиращ CD протеин или инхибиторен CD протеин Промените в нивата на cAMP водят до промени в активността на cAMP-зависимата протеин киназа и последващо фосфорилиране на някои вътреклетъчни кинази и други протеини, които медиират клетъчния отговор | Рецептори, медииращи активирането на аделиат циклаза: 0, р 2, 0,-адренергични рецептори. Рецептори TSH, ACTH, LG рецептор (в костите). Вазопресинов рецептор (в бъбреците). Глюкагонов рецептор (в мастната тъкан). Н2-хистаминов рецептор. - допаминови рецептори. 5-HT1A - серотонинови рецептори. Рецептори, които медиират инхибирането на аденилат циклазата: 2-адренергичен рецептор (в 0-клетки на панкреаса). М2-холинергичен рецептор. 0 2 .0 3 .0 4 - допаминови рецептори. Mu и Delta са опиоидни рецептори. 5-HT 1B, 5HT w -серотонинови рецептори, a, -адренорецептор |
Край на таблицата, 1.1
| Видове рецептори | Типична морфология на рецепторна молекула | Механизъм на предаване на сигнала от рецептора | Примери за рецептори |
| Един и същ | 2. Регулиране на фосфолипазната активност с участието на Zp протеин В резултат на активирането на фосфолипаза С инозитол дифосфат (IP2) се хидролизира до инозитол трифосфат (IFZ) и диацилглицерол (DAG). IPE, вътреклетъчно, чрез отваряне на Ca-специфични канали, регулира нивата на Ca. DAG, катализиращ освобождаването на арахидонова киселина, стимулира образуването на простагландини и левкотриени или активира протеин киназа С, която фосфорилира йонните канали | Мускаринови М и М3 - холинергични рецептори; 5-HT 1C, 5-HT 2 - серотонинови рецептори. Ангиотензин рецептор. Вазопресинов рецептор (черен дроб). Тиротропин освобождаващ хормон рецептор; Капа опиоиден рецептор (?) |
|
| III тип Рецептори с каталитична тирозинкиназна активност | Едноверижни трансмембранни полипептиди. Техният С-цитоплазмен край има каталитична тирозин киназна активност | Свързването на рецептора с лиганда води до активиране на протеин тирозин киназа и автофосфорилиране | Инсулин рецептор. Соматомедин-С рецептор (IGF-1). Рецептор на епидермалния растежен фактор (EGF). Рецептор на тромбоцитен растежен фактор (PDGF). Рецептор на колония-стимулиращ фактор-1 (CSF-1). Рецептори на неизвестни хормони/на когени: CNeu, cRos, cKit, cMet, cTrk |
| Видове рецептори | Типична морфология на рецепторна молекула | Механизъм на предаване на сигнала от рецептора | Примери за рецептори |
| IV тип Вътреклетъчен рецептори стероиди, щитовидната жлеза хормони, ретиноиди и витамин Е | Молекулата се състои от три домена: хормон-свързващ (по-близо до С-края); централен (ДНК-свързващ); N-терминал (домейн в N-края, активира транскрипцията). Рецепторната молекула в неактивно състояние е свързана с инхибиторен протеин, който блокира ДНК-свързващия домен на рецептора | Свързването на хормон с рецептор променя транскрипцията на съответния ген, т.е. първичен отговор и продуктите от функционирането на гена (протеини, ензими) медиират вторичния хормонален отговор | Стероидни хормонални рецептори. Тиреоидни хормонални рецептори. Ретиноидни рецептори. Рецептор на витамин О |
Минералокортикоидните рецепторни антагонисти се използват за намаляване на отока при цироза и сърдечна недостатъчност (спиронолактон [Aldactone®]). Антагонистите на естрогенните рецептори се използват за предотвратяване и лечение на рак на гърдата (тамоксифен).
Трябва да се отбележи, че за стероидите има не само вътреклетъчни, но и рецептори на плазмената мембрана, които са свързани със системи за образуване на вторични пратеници, които регулират процесите на фосфорилиране на вътреклетъчните структури, включително самите цитозолни рецептори (след което имат способността за проникване в ядрото).
По този начин във всички сигнални механизми протичат процеси на обратимо фосфорилиране - като универсален етап в регулацията на биохимичните реакции с участието на лекарствени рецептори.
Завършвайки разглеждането на молекулярните механизми на действие на лекарствата, подчертаваме, че тяхното изследване е важно както за правилното използване от клиницистите на съществуващата номенклатура на лекарствата, така и за търсенето на лекарства, които взаимодействат не само с „разпознаващите“ части на рецепторите, но също и с отделни структури, които осигуряват етапите на рецепторните механизми. Последните включват специфични G протеини, кинази, йонни канали, фосфатази или ензими, които катализират разграждането на вторичните пратеници.
В съответствие с рецепторните механизми на действие на лекарството, всички рецептори могат да бъдат разделени на 4 вида (Таблица 1.1).
Вътреклетъчните рецептори обикновено са транскрипционни фактори (например w: глюкокортикоидни рецептори) или протеини, които взаимодействат с транскрипционни фактори. Повечето вътреклетъчни рецептори се свързват с лиганди в цитоплазмата, стават активни, транспортират се заедно с лиганда в клетъчното ядро, където се свързват с ДНК и индуцират или потискат експресията на определен ген или група от гени. Азотният оксид (NO) има специален механизъм на действие. Прониквайки през мембраната, този хормон се свързва с разтворимата (цитозолна) гуанилат циклаза, която е едновременно рецептор на азотен оксид и ензим, който синтезира втория посредник, cGMP.
Сигнална функция
Сигналната функция на протеините е способността на протеините да служат като сигнални вещества, предаващи сигнали между тъкани, клетки или организми. Сигналната функция се изпълнява от хормонални протеини. Свързването на хормон с рецептор е сигнал, който задейства физиологични процеси в клетката. Хормоните регулират концентрациите на вещества в кръвта и клетките, растежа, възпроизводството и други процеси. Например инсулинът понижава кръвната захар, хормонът на растежа регулира растежа на скелета, а лептинът регулира апетита. Клетките могат да взаимодействат една с друга на разстояние, използвайки сигнални протеини, предавани през междуклетъчното вещество. Тези протеини включват цитокини, растежни фактори и др.
Цитокините са малки пептидни информационни молекули. Те регулират взаимодействията между клетките, определят жизнената активност на клетките, тяхното оцеляване, стимулират или потискат растежа, диференциацията, функционалната активност и апоптозата (феномена на програмирана клетъчна смърт), осигуряват последователност и организираност на действията на имунната, ендокринната и нервната система. системи. Пример за цитокини е факторът на туморната некроза, който предава възпалителни сигнали между клетките на тялото
Регулаторна функция
Регулаторната функция на протеините е регулирането на процесите в клетката или в тялото от протеини, което е свързано с тяхната способност да приемат и предават информация. Действието на регулаторните протеини е обратимо и като правило изисква наличието на лиганд. Постоянно се откриват нови и нови регулаторни протеини, вероятно само малка част от тях са известни.
Има няколко вида протеини, които изпълняват регулаторна функция:
протеини - рецептори, които възприемат сигнала (вижте раздел "Рецепторна функция")
сигнализиращи протеини - хормони и други вещества, които извършват междуклетъчна сигнализация (много, макар и в никакъв случай не всички, са протеини или пептиди) (вижте раздел „Сигнална функция“)
регулаторни протеини, които регулират много процеси в клетките.
Протеините регулират процесите, протичащи вътре в клетките, като използват няколко механизма:
взаимодействия с ДНК молекули (транскрипционни фактори)
чрез фосфорилиране (протеин киназа) или дефосфорилиране (протеин фосфатаза) на други протеини
чрез взаимодействие с рибозомата или РНК молекулите (транслационни регулаторни фактори)
влияние върху процеса на отстраняване на интрони (фактори за регулиране на сплайсинга)
Протеини регулатори на транскрипцията
Транскрипционният фактор е протеин, който, когато навлезе в клетъчното ядро, регулира ДНК транскрипцията, т.е. синтеза на иРНК с помощта на ДНК шаблон. Някои транскрипционни фактори променят структурата на хроматина, което го прави по-достъпен за РНК полимеразите. Има различни спомагателни транскрипционни фактори, които създават желаната ДНК конформация за последващото действие на други транскрипционни фактори. Друга група транскрипционни фактори са тези фактори, които не се свързват директно с ДНК молекулите, а се комбинират в по-сложни комплекси с помощта на протеин-протеинови взаимодействия.
Или трансмембранни йонни токове.
Вещество, което специфично се свързва с рецептор, се нарича лиганд за този рецептор. Вътре в тялото обикновено е хормон или невротрансмитер или техни изкуствени заместители, използвани като лекарства и отрови (агонисти). Някои лиганди, напротив, блокират рецепторите (антагонисти). Що се отнася до сетивата, лигандите са вещества, които действат върху рецепторите за обоняние или вкус. В допълнение, молекулите на зрителните рецептори реагират на светлина, а в органите на слуха и докосването рецепторите са чувствителни към механични въздействия (натиск или разтягане), причинени от въздушни вибрации и други стимули. Съществуват също така термочувствителни рецепторни протеини и рецепторни протеини, които реагират на промени в мембранния потенциал.
Рецепторни класове
Клетъчните рецептори могат да бъдат разделени на два основни класа - мембранни рецептори и вътреклетъчни рецептори.
Мембранни рецептори
Функцията на „антените“ е да разпознават външни сигнали. Областите на разпознаване на две съседни клетки могат да осигурят клетъчна адхезия чрез свързване една с друга. Това позволява на клетките да се ориентират и да създават тъкани по време на процеса на диференциация. Места за разпознаване също присъстват в някои молекули, които са в разтвор, поради което те се поемат селективно от клетки, които имат комплементарни места за разпознаване (например, LDL се поема от LDL рецептори).
Двата основни класа мембранни рецептори са метаботропни рецептори и йонотропни рецептори.
Йонотропните рецептори са мембранни канали, които се отварят или затварят при свързване с лиганд. Получените йонни токове причиняват промени в трансмембранната потенциална разлика и в резултат на това възбудимостта на клетките, а също така променят вътреклетъчните йонни концентрации, което може вторично да доведе до активиране на вътреклетъчни медиаторни системи. Един от най-пълно проучените йонотропни рецептори е n-холинергичният рецептор.
Метаботропните рецептори са свързани със системи от вътреклетъчни пратеници. Промените в тяхната конформация при свързване с лиганда водят до стартиране на каскада от биохимични реакции и в крайна сметка до промяна във функционалното състояние на клетката. Основни видове мембранни рецептори:
- Хетеротримерни G протеин-свързани рецептори (напр. вазопресинов рецептор).
- Рецептори с присъща активност на тирозин киназа (например инсулинов рецептор или рецептор на епидермален растежен фактор).
Свързаните с G протеин рецептори са трансмембранни протеини, имащи 7 трансмембранни домена, екстрацелуларен N край и вътреклетъчен С край. Мястото на свързване на лиганда е разположено върху извънклетъчните бримки, G протеин свързващият домен е разположен близо до С-края в цитоплазмата.
Активирането на рецептора кара неговата α-субединица да се дисоциира от комплекса βγ-субединица и по този начин да се активира. След това той или активира, или, напротив, инактивира ензима, който произвежда вторични пратеници.
Рецепторите с тирозин киназна активност фосфорилират следващите вътреклетъчни протеини, често също протеин кинази, и по този начин предават сигнал в клетката. В структурно отношение това са трансмембранни протеини с един мембранен домен. Обикновено хомодимери, субединиците са свързани чрез дисулфидни мостове.
Вътреклетъчни рецептори
Вътреклетъчните рецептори обикновено са транскрипционни фактори (напр. глюкокортикоидни рецептори) или протеини, които взаимодействат с транскрипционни фактори. Повечето вътреклетъчни рецептори се свързват с лиганди в цитоплазмата, стават активни, транспортират се заедно с лиганда в клетъчното ядро, където се свързват с ДНК и индуцират или потискат експресията на определен ген или група от гени.
Азотният оксид (NO) има специален механизъм на действие. Прониквайки през мембраната, този хормон се свързва с разтворимата (цитозолна) гуанилат циклаза, която е едновременно рецептор на азотен оксид и ензим, който синтезира втория посредник, cGMP.
Основни системи за вътреклетъчно предаване на хормонален сигнал
Аденилатциклазна система
Централната част на аденилатциклазната система е ензимът аденилатциклаза, който катализира превръщането на АТФ в сАМР. Този ензим може или да бъде стимулиран от протеина Gs (от англ. стимулиране), или инхибиран от протеина G i (от англ. инхибиране). cAMP след това се свързва с cAMP-зависима протеин киназа, наричана още протеин киназа A, PKA. Това води до неговото активиране и последващо фосфорилиране на ефекторни протеини, които изпълняват някаква физиологична роля в клетката.
Фосфолипаза-калциева система
G q протеините активират ензима фосфолипаза С, който разцепва PIP2 (мембранен фосфоинозитол) на две молекули: инозитол-3-фосфат (IP3) и диацилглицерид. Всяка от тези молекули е втори пратеник. IP3 допълнително се свързва със своите рецептори върху мембраната на ендоплазмения ретикулум, което води до освобождаване на калций в цитоплазмата и започване на много клетъчни реакции.
Гуанилат циклазна система
Централната молекула на тази система е гуанилат циклазата, която катализира превръщането на GTP в cGMP. cGMP модулира активността на редица ензими и йонни канали. Има няколко изоформи на гуанилат циклазата. Единият от тях се активира от азотен оксид NO, другият е директно свързан с рецептора на предсърдния натриуретичен фактор.
cGMP контролира обмена на вода и йонния транспорт в бъбреците и червата и служи като сигнал за релаксация в сърдечния мускул.
Рецепторна фармакология
По правило рецепторите са способни да се свързват не само с основните ендогенни лиганди, но и с други структурно подобни молекули. Този факт позволява използването на екзогенни вещества, които се свързват с рецепторите и променят състоянието им като лекарства или отрови.
Например, рецептори за ендорфини, невропептиди, които играят важна роля в модулирането на болката и емоционалното състояние, също се свързват с лекарства от групата на морфина. Рецепторът може да има, в допълнение към основното място или „място“ на свързване с хормон или медиатор, специфичен за този рецептор, също допълнителни алостерични регулаторни места, към които се свързват други химични вещества, модулирайки (променяйки) отговора на рецептора към основния хормонален сигнал - засилване или отслабване, или заместване на основния сигнал. Класически пример за такъв рецептор с множество места на свързване за различни вещества е рецепторът на гама-аминомаслената киселина подтип А (GABA). В допълнение към мястото на свързване за самата GABA, той също има място на свързване за бензодиазепини („бензодиазепиново място“), място на свързване за барбитурати („барбитуратно място“) и място на свързване за невростероиди като алопрегненолон („стероидно място“ “).
Много видове рецептори могат да разпознават няколко различни химически вещества с едно и също място на свързване и в зависимост от конкретното прикрепено вещество, да бъдат в повече от две пространствени конфигурации - не само „включени“ (хормон на рецептора) или „изключени“ (няма хормон на рецептора) ), а също и в няколко междинни.
Вещество, за което има 100% вероятност да накара рецептора да премине към конфигурация „100% включено“ при свързване с рецептор, се нарича пълен рецепторен агонист. Вещество, за което има 100% вероятност да накара рецептора да премине в конфигурация „100% намаление“, когато се свързва с рецептор, се нарича обратен рецепторен агонист. Вещество, което кара рецептора да премине към една от междинните конфигурации или причинява промяна в състоянието на рецептора не със 100% вероятност (тоест някои рецептори, когато са свързани с това вещество, ще се включат или изключат, но някои няма), се нарича частичен рецепторен агонист. Терминът агонист-антагонист също се използва във връзка с такива вещества. Вещество, което не променя състоянието на рецептора при свързване и само пасивно предотвратява свързването на хормон или медиатор към рецептора, се нарича конкурентен антагонист или рецепторен блокер (антагонизмът не се основава на изключване на рецептора, а на блокиране свързването на неговия естествен лиганд с рецептора).
Като правило, ако някакво екзогенно вещество има рецептори вътре в тялото, тогава тялото също има ендогенни лиганди за този рецептор. Например, ендогенните лиганди на бензодиазепиновия сайт на GABA рецептора, към който се свързва синтетичният транквилизатор диазепам, също са специални протеини - ендозепини. Ендогенният лиганд на канабиноидните рецептори, към който се свързват канабисовите алкалоиди, е веществото анандамид, произвеждано от тялото от арахидоновата мастна киселина.
